1 炮制对士的宁成分变化的影响

士的宁(strychnine)为吲哚类的衍生物，具有兴奋中枢神经的作用。士的宁既是中药马钱子的主要有效成分，也是主要有毒的成分，成人口服士的宁5～10mg就会中毒，口服士的宁30mg或马钱子七粒就会死亡。因此，自古以来，中医临床上使用的马钱子一般需经砂烫或油炸等，即炮制后方可入药。炮制的目的主要是为了转变士的宁生物碱，达到降低毒性的目的。本文采用核磁共振、质谱、红外、紫外等光谱分析及柱层析、薄层层析等分离和检测手段就士的宁经高温加热后的转化产物的化学结构、转化经历及其规律、转化所需要的温度等进行了详细的研究。

图1  士的宁加热反应历程图

（1）士的宁为马钱子中的主要成分，炮制马钱子的温度一般控制在230℃～240℃，本实验中士的宁的加热反应温度选择在235℃是为了和中药马钱子炮制时的温度[1]同步考虑。

（2）加热过程中，士的宁(strychnine)既可氧化为士的宁的氮氧化合物，也可以开环转化为异士的宁，后两者均可进一步氧化或开环转化为异士的宁的氮氧化合物。

（3）士的宁需加热到230℃时才能使与第12位碳原子连接的醚键开环形成异士的宁；而士的宁氮氧化合物，只需将士的宁加热到50℃就能形成，异士的宁加热到50℃左右，能形成异士的宁氮氧化物，而士的宁氮氧化合物局部开环形成异士的宁氮氧化合物则需要在180℃以上。

（4）当温度超过285℃时，士的宁将被破坏成杂乱无章、不定型的产物。这从化学成分的角度解释了中药马钱子的炮制温度为何要控制在230～240℃为宜的道理。

（5）作者曾用薄层层析扫描法测定了马钱子生品及经235℃砂烫炮制后的马钱子中11种生物碱的含量。结果发现炮制品中isostrychnine，strychnine N-oxide，isostrychnineN-oxide的含量大增。这是由于马钱子中主要成分strychnine经加热转化所致，与本实验加热反应的观象是相似的。

（6）士的宁为中药马钱子中的主要成分况且马钱子中各种生物碱的母核基本相似。Strychnine加热后的转变规律也可以适用其衍生物。因此，本实验得出的strychnine加热反应转化规律也代表了马钱子中的主要活性成分在炮制过程中的转化规律，这为进一步阐明马钱子的炮制机理打下了物质基础。

2 炮制对马钱子碱成分变化的影响

马钱子碱(brucine)属吲哚类的衍生物，是中药马钱子中除士的宁(strychnine)以外的另一个主要成分，在马钱子中的含量与士的宁大致相似，毒性为士的宁的1／8，对中枢神经系统的兴奋作用为士的宁的1／40，市售合成品常作为化学试剂使用。中医临床上马钱子一般需经高温砂炒和油炸即炮制后方可入药，其目的主要是为了降低马钱子的毒性，便于安全用药。长期以来各种论著中关于马钱子经炮制后毒性降低的原因大都只提及是降低了士的宁的含量，虽有测试马钱子炮制前后士的宁和马钱子碱含量的报道，但前人对这两个化合物经炮制后含量降低的原因，变化了的成分结构等尚未系统研究过。笔者在系统地研究了士的宁的加热反应后，又结合核磁共振质谱、红外、紫外等光谱，系统地研究了马钱子碱经高温加热后所转化了的成分的结构、所需温度及转化规律，为彻底解释中药马钱子的炮制机理奠定了基础。

图2 马钱子碱的加热反应历程

（1）为了阐明中药马钱子中另一个主要成分马钱子碱在被高温加热时成分发生变化的状况，结合先前研究过的士的宁被加热后的成分变化，进一步阐明中药马钱子的炮制机理。马钱子的炮制温度一般控制在230~240℃，选择235℃作为加热温度是为了和马钱子炮制时的温度一致。

（2）在高温加热过程中，马钱子碱既可开环，转化为异型结构，也可在吲哚环上去掉一个甲氧基，接上一个羟基，马钱子碱的氮氧化物则较容易形成，只需稍加热就可以进行，而异马钱子碱和马钱子碱的氮氧化物均可进一步氧化或开环转化为异马钱子碱氮氧化物。

（3）根据已经研究过的士的宁加热反应的结果，士的宁转变成异型结构的起始温度为230℃，而本实验3中马钱子碱转变成异型结构的起始温度为160℃，温差达70℃，这可能与士的宁和马钱子碱的结构特性有关(士的宁的融点为281~283℃，马钱子碱的融点为180～182℃)。实验中发现，加热温度超过260℃时，马钱子碱绝大多数被破坏成杂乱无章、不定型的产物。

（4）作者曾用薄层扫描法测定了炮制前后马钱子中十一种生物碱的含量。结果发现炮制品中马钱子碱氮氧化物及异马钱子碱的含量大增，这是由于马钱子碱经加热所致，与本实验的结果是一致的。

（5）马钱子中各种生物碱的母核基本相似，士的宁和马钱子碱经加热后的变化规律也同样适用于其衍生物，况且士的宁和马钱子碱的含量约占马钱子中总生物碱量的80％左右，因此，士的宁和马钱子碱的加热反应转化规律也集中代表了马钱子中的主要活性成分在炮制过程中的转化规律，这为进一步阐明马钱子的炮制机理奠定了物质基础。